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2020年1月19日、2021年1月1日、2022年4月2日……一個(gè)個(gè)再普通不過(guò)的日子，卻一次次在中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所科研團(tuán)隊(duì)心中泛起漣漪。

004、010、015，一串看似毫無(wú)關(guān)系的數(shù)字，串起了上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書(shū)記范小紅對(duì)于VV116的記憶。

今年1月29日，中科院上海藥物所領(lǐng)銜研發(fā)的用于新冠病毒感染治療的口服藥物——民得維（VV116）通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局特別審批程序，附條件獲批上市。同日獲批的還有該所領(lǐng)銜研發(fā)的另一款新冠藥物先諾欣。

這意味著，輕、中度新冠病毒感染者，有了對(duì)付病毒感染的“上海造”武器。

新藥研發(fā)的過(guò)程，也是人類(lèi)對(duì)抗疾病的斗爭(zhēng)史。從某種意義上來(lái)說(shuō)，這是場(chǎng)人人都無(wú)法置身事外的偉大斗爭(zhēng)，斗爭(zhēng)的成本已從過(guò)去的“10年10億美元”上升到了“20年50億美元”。

三年兩新藥，聽(tīng)著甚至有些天方夜譚，卻在基礎(chǔ)科研、臨床研究、藥企、政府部門(mén)齊心“往前趕”的全力以赴中，在千余個(gè)日日夜夜后擺在了人們眼前。

沈敬山研究員在實(shí)驗(yàn)室 蔡輝 攝

臨床前“大兵團(tuán)”作戰(zhàn)

“我們恐慌、束手無(wú)策，也有點(diǎn)沮喪，人們需要藥物的時(shí)候，做藥人卻沒(méi)有藥能拿得出來(lái)?！?/strong>那還是疫情暴發(fā)初期，和奔赴最前線(xiàn)的醫(yī)生們一樣，做藥人心里也泛起一絲無(wú)力感。

但這種情緒沒(méi)存在多久，就被忙碌所取代。2020年1月19日，甚至早于上海公布首例輸入性確診病例，上海藥物所在蔣華良院士、李佳所長(zhǎng)牽頭下，就成立了抗疫攻關(guān)小組，聯(lián)手中科院武漢病毒研究所、上?？萍即髮W(xué)等同行，20多個(gè)課題組放棄假期，發(fā)揮各自科研優(yōu)勢(shì)齊上陣。

僅僅一周時(shí)間，新冠病毒3CL水解酶高分辨率晶體結(jié)構(gòu)就被科研人員破解，中國(guó)科學(xué)家毫無(wú)保留地將結(jié)果向世界公開(kāi)，人們由此知道了病毒長(zhǎng)什么樣。

“在獲取病毒基因序列后，針對(duì)RdRp和3CL蛋白酶的攻關(guān)即刻展開(kāi)?！敝锌圃荷虾Ｋ幬锼L(zhǎng)李佳解釋?zhuān)琑dRp是新冠病毒轉(zhuǎn)錄復(fù)制的核心組件，3CL蛋白酶在新冠病毒復(fù)制過(guò)程中同樣不可或缺。

這真的是一場(chǎng)與時(shí)間賽跑的戰(zhàn)爭(zhēng)，科學(xué)家們此時(shí)要做的，是熟悉陌生而兇殘的對(duì)手，心中的信念也是那么一致：雖千萬(wàn)人，吾往矣。

上海藥物所的動(dòng)作很快，在已知針對(duì)新冠全球最大規(guī)模的高通量篩選中，584萬(wàn)樣次測(cè)試實(shí)驗(yàn)“大浪淘沙”，最終發(fā)現(xiàn)了2000多個(gè)活性化合物。老藥新用的研究同步展開(kāi)，一系列發(fā)現(xiàn)公諸于世，帶給無(wú)措的人們希望，也帶給自己信心。

上海藥物所一支團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，具有抗丙肝病毒活性的核苷類(lèi)化合物抑制新冠RNA復(fù)制酶同樣有效，縮小了狩獵新冠病毒藥物的“包圍圈”。該所沈敬山/蔣華良團(tuán)隊(duì)等在百余個(gè)候選小分子化合物中夜以繼日地篩選、試驗(yàn)，靶向RdRp的口服核苷類(lèi)候選化合物VV116很快得到了確認(rèn)。

“RdRp序列在病毒變異過(guò)程中高度保守，針對(duì)這一靶標(biāo)研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響?！鄙蚓瓷浇榻B，“VV116以核苷三磷酸形式非共價(jià)結(jié)合到新冠病毒RdRp的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性和干擾RNA的合成，從而阻斷病毒的復(fù)制?！?/p>

在李佳的記憶里，這是史無(wú)前例的“大兵團(tuán)作戰(zhàn)”，這一模式在前期科研工作中優(yōu)勢(shì)盡顯：安全性和有效性等關(guān)鍵數(shù)據(jù)很快得到，成藥性評(píng)價(jià)也歷時(shí)4個(gè)月就完成……在2021年新年鐘聲敲響前，研究團(tuán)隊(duì)完成了全部臨床前規(guī)范研究。

“在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同時(shí)顯著改善肺組織病理變化。VV116無(wú)致突變風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有與其他藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，在安全性方面具有優(yōu)勢(shì)?！比缃裆蚓瓷綀F(tuán)隊(duì)回憶研發(fā)歷程的日日夜夜，難掩激動(dòng)和淚水，這其中飽含著太多的艱辛曲折、無(wú)數(shù)奉獻(xiàn)犧牲。

2021年1月1日，研發(fā)團(tuán)隊(duì)向中國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)遞交了臨床試驗(yàn)申請(qǐng)資料。

所有資源投入“015”

從疫情暴發(fā)初期帶隊(duì)馳援武漢，到在有著“上海堡壘”之稱(chēng)的公衛(wèi)中心救治患者、開(kāi)展臨床試驗(yàn)，這三年里，范小紅的對(duì)手一直在肆虐。

代號(hào)為“015”的臨床試驗(yàn)，無(wú)疑是公衛(wèi)中心開(kāi)展的四個(gè)臨床試驗(yàn)中，最具代表性，也是VV116獲批附條件上市最關(guān)鍵的一個(gè)。

在這項(xiàng)針對(duì)全人群輕型和普通型新冠感染者隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)中，公衛(wèi)中心僅用了兩個(gè)月時(shí)間就招募到了388例入組患者，占入組病例總數(shù)的1/3。

“‘015’的啟動(dòng)時(shí)間是2022年11月4日?！狈缎〖t回憶。彼時(shí)，公衛(wèi)中心是上海唯一收治新冠肺炎確診病例的定點(diǎn)醫(yī)院，承擔(dān)著大量醫(yī)療救治工作。

“時(shí)間緊，短期內(nèi)要入組大量的患者；任務(wù)重，很多病人是境外輸入病例，需要后續(xù)跟蹤隨訪(fǎng)，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的及時(shí)、完整、規(guī)范?！狈缎〖t心里始終堅(jiān)信，辦法總比困難多！公衛(wèi)人初篩了600多名病人，對(duì)適宜參與研究的患者，都會(huì)詳細(xì)介紹，打消他們的顧慮。

彼時(shí)，公衛(wèi)中心收治的病人里，部分合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，已上市的一些藥物并不適用?？蛇@些人恰恰是重癥發(fā)生的高危人群，亟需盡早抗病毒治療。VV116的出世，讓和病魔戰(zhàn)斗的醫(yī)生和病人手里，有了救命的“彈藥”。

VV116也足夠“爭(zhēng)氣”，“015”結(jié)果顯示：在有效性方面，與安慰劑組相比，接受VV116治療的患者，至持續(xù)臨床癥狀消失的時(shí)間和臨床癥狀緩解的時(shí)間均顯著縮短；與此同時(shí)，VV116整體安全性較好，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。

在范小紅看來(lái)，“015”展現(xiàn)出VV116值得期待的前景，固然有“天時(shí)地利”，但最重要的，還是“人和”——每天早上7時(shí)30分的聯(lián)合查房，晚上雷打不動(dòng)的院長(zhǎng)例會(huì)，VV116的點(diǎn)點(diǎn)滴滴，刻在了每個(gè)公衛(wèi)人的心里，也牽動(dòng)著第二天的后續(xù)工作。

“事實(shí)上，多個(gè)抗病毒藥物都曾委托給公衛(wèi)中心開(kāi)展臨床研究。不過(guò)11月4日后，其他的臨床研究全部停止，集中所有資源投入‘015’?！狈缎〖t解釋?zhuān)@是為了保證臨床研究的質(zhì)量。醫(yī)生護(hù)士也是人，高壓下更容易出錯(cuò)，若是在同一病人身上使用了其他藥物，就會(huì)產(chǎn)生干擾，數(shù)據(jù)也就不能使用了……

少為人知的是，VV116也是全球首個(gè)獲批可用于重度新冠病毒感染患者治療的口服抗病毒藥物——2021年12月28日在烏茲別克斯坦獲批上市。

“當(dāng)時(shí)我國(guó)確診病例數(shù)量不多?！眱赡昵埃凑諊?guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的研究方案，研究團(tuán)隊(duì)走出國(guó)門(mén)，通過(guò)中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所和中國(guó)科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心（科技部“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室）與烏茲別克斯坦有關(guān)部門(mén)合作，在塔什干率先啟動(dòng)了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)。

手語(yǔ)者和守護(hù)人

對(duì)于VV116來(lái)說(shuō)，還有個(gè)日子值得銘記：2022年12月29日。

那天，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了VV116與帕羅韋德（Paxlovid）的“頭對(duì)頭”Ⅲ期臨床研究結(jié)果。結(jié)果表明，在至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間、至持續(xù)癥狀消失的時(shí)間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間及病毒核酸Ct值的變化等方面，VV116均非劣于Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋），且不良事件的發(fā)生率低于Paxlovid。

這是全球影響因子最高的醫(yī)學(xué)類(lèi)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)。所謂“頭對(duì)頭”，就是將臨床上已經(jīng)使用的治療藥物或治療方法作為對(duì)照開(kāi)展的臨床試驗(yàn)，可以視作兩種藥物在有效性和安全性上的“硬碰硬”。

臨床研究由瑞金醫(yī)院院長(zhǎng)寧光院士與趙任教授牽頭，聯(lián)合上海浦東醫(yī)院、公共衛(wèi)生中心、仁濟(jì)醫(yī)院、曙光醫(yī)院、同仁醫(yī)院，華山醫(yī)院等7家新冠治療定點(diǎn)醫(yī)院共同完成。更難能可貴的是，這項(xiàng)“頭對(duì)頭”試驗(yàn)完成的時(shí)間，是“大上海保衛(wèi)戰(zhàn)”那段最艱難的日子?；貞浧鹑ツ暌咔槠陂g緊鑼密鼓的Ⅲ期臨床研究歷程，瑞金醫(yī)院臨床研究團(tuán)隊(duì)也是感慨萬(wàn)千。

為確保入組患者的轉(zhuǎn)運(yùn)安全，醫(yī)務(wù)處長(zhǎng)高衛(wèi)益要銜接好各個(gè)環(huán)節(jié)。對(duì)初步遴選符合入組條件的患者，馬上安排專(zhuān)班轉(zhuǎn)運(yùn)，從發(fā)熱門(mén)診出發(fā)，上車(chē)抵達(dá)定點(diǎn)醫(yī)院或方艙醫(yī)院全程跟蹤，直至確認(rèn)對(duì)方接收患者，高衛(wèi)益才能真正放下心來(lái)。

每次等待轉(zhuǎn)運(yùn)，患者都很著急，但救護(hù)車(chē)時(shí)間不定，高衛(wèi)益就在夜幕下一邊電話(huà)120，一邊和定點(diǎn)醫(yī)院聯(lián)系，同時(shí)遙望等著救護(hù)車(chē)來(lái)，和發(fā)熱門(mén)診的護(hù)士們通過(guò)手勢(shì)互通情況。凌晨1時(shí)，夜幕下醫(yī)護(hù)幾人相隔200米打著手語(yǔ)焦急等待的樣子，是確?；颊甙踩顪剀暗漠?huà)面。

為了篩選到更多符合入組條件的患者，瑞金醫(yī)院臨床研究團(tuán)隊(duì)除了在總院發(fā)熱門(mén)診加緊尋找合適患者，還主動(dòng)和社區(qū)對(duì)接，通過(guò)充分電話(huà)溝通遴選符合入組條件的患者。那會(huì)兒，社區(qū)待轉(zhuǎn)運(yùn)的確診患者很多，每次找到患者時(shí)，他們都像找到救星般感激涕零，握著醫(yī)生的手說(shuō)，“我愿意，我愿意，我們都愿意參加”。

“每次想到他們期待的目光，我都感到責(zé)任重大。”高衛(wèi)益說(shuō)，“這或許就是我們做臨床研究最大的原動(dòng)力吧?！?/p>

讓病人有藥用、盡早用

VV116上市的喜悅，在談到一個(gè)名字時(shí)，淡了下來(lái)。

“為了加快藥物上市前的臨床研究，我們和蔣華良院士一起討論商量了好幾次。他的那份期待、熱情與激情深深打動(dòng)了我。”范小紅動(dòng)情地說(shuō)。去年12月23日上午，蔣華良院士開(kāi)了兩個(gè)小時(shí)的線(xiàn)上協(xié)調(diào)會(huì)，籌備VV116上市許可申報(bào)事宜；怎料當(dāng)天下午，這位年僅57歲的藥學(xué)家猝然離世。

“到現(xiàn)在，與他討論的一幕幕都在我的腦海里?！狈缎〖t說(shuō)。在蔣院士生前好友，歸國(guó)后加入VV116研發(fā)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家徐華強(qiáng)研究員看來(lái)，這一國(guó)產(chǎn)自研的抗新冠病毒藥物，是蔣院士留給人間的最后一份禮物。

現(xiàn)在，所有人齊心協(xié)力，想讓這份“禮物”變得更完美?！癡V116在輕、中度新冠病毒感染者中的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)出來(lái)了，但試驗(yàn)還沒(méi)有完成?！狈缎〖t透露，“試驗(yàn)終止入組是在1月中旬。根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試者服藥后要觀(guān)察隨訪(fǎng)28天。2月會(huì)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的整理和最終分析，并匯總提交。此后我們也會(huì)公開(kāi)發(fā)表研究成果?！?/p>

20年前入侵的SARS病毒，還不等人類(lèi)找到對(duì)付他們的“武器”，便消失得無(wú)影無(wú)蹤。做藥人也曾擔(dān)心，藥企是否愿意在前景不明的時(shí)候觸碰突發(fā)傳染病這個(gè)“禁區(qū)”。但這次，君實(shí)生物和旺山旺水站了出來(lái)，在緊要關(guān)頭展現(xiàn)出對(duì)科學(xué)家的信心，與研發(fā)團(tuán)隊(duì)同舟共濟(jì)，朝著“為中國(guó)人做用得起的好藥新藥”的目標(biāo)前進(jìn)。

第一波感染高峰過(guò)后，很多人都已“陽(yáng)”過(guò)。此時(shí)降臨的VV116是不是來(lái)遲了？李佳并不這樣看。“感染新冠病毒后，體內(nèi)抗體會(huì)逐步消失，并不是一‘陽(yáng)’永逸。當(dāng)變異株再度襲來(lái)，抗病毒藥物還是必需的?！备匾氖?，新冠病毒是第7個(gè)侵?jǐn)_人世間的冠狀病毒，未來(lái)也一定會(huì)有第8個(gè)、第9個(gè)……

“那個(gè)時(shí)候，我們能快速?gòu)囊蜒邪l(fā)的藥物中嘗試對(duì)新病毒是否有效；每個(gè)藥物也都獲得過(guò)成百上千個(gè)類(lèi)似物，充實(shí)了我們應(yīng)對(duì)新病毒的‘武器’。”李佳說(shuō)。目前，上海藥物所在抗新冠病毒候選藥物方面有較完整的研發(fā)管線(xiàn)和儲(chǔ)備，除VV116（民得維）外，3CL蛋白酶抑制劑先諾特韋片與利托那韋片的組合包裝藥物先諾欣也于1月29日附條件批準(zhǔn)上市；3CL蛋白酶抑制劑FB2001處于臨床Ⅱ/Ⅲ期研究……

作為新藥研發(fā)“國(guó)家隊(duì)”的領(lǐng)導(dǎo)者，李佳顯然想得更遠(yuǎn)。他希望建立和完善應(yīng)對(duì)突發(fā)新發(fā)傳染病新藥研發(fā)的應(yīng)急機(jī)制；他希望在更多深入研究的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)出廣譜抗冠狀病毒藥物。

但有一條，讓病人有藥用、盡早用，是以VV116為代表的新藥故事里，所有藥物研究人員不變的初心。

國(guó)產(chǎn)新冠口服藥VV116

首發(fā)報(bào)價(jià)公示：795元/盒

2023年2月3日，四川省醫(yī)保局正式公示君實(shí)生物新冠口服藥VV116（通用名氫溴酸氘瑞米德韋片，商品名民得維）首發(fā)報(bào)價(jià)為795元/盒，一盒36片。

VV116是一款新型口服核苷類(lèi)抗病毒藥物，于1月29日獲批用于治療輕中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）的成年患者。臨床前研究顯示，VV116對(duì)包括奧密克戎在內(nèi)的新冠病毒原始株和突變株表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用，且無(wú)遺傳毒性。

VV116由中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所、中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所、中國(guó)科學(xué)院中亞藥物研發(fā)中心/中烏醫(yī)藥科技城（科技部“一帶一路”聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室）、臨港實(shí)驗(yàn)室、蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司（旺山旺水）和君實(shí)生物共同研發(fā)。

而早在2023年1月30日，北京市醫(yī)療保障局官網(wǎng)公示，海南先聲藥業(yè)有限公司新冠治療藥品先諾特韋片/利托那韋片組合包裝“先諾欣”首發(fā)報(bào)價(jià)750元/盒?！跋戎Z欣”的推薦劑量為先諾特韋0.750g（0.375g×2片）聯(lián)用利托那韋0.1g（0.1g×1片），每12小時(shí)一次口服給藥，連續(xù)服用5天。

截至目前，國(guó)內(nèi)共有五款新冠口服藥獲批上市，包含2款進(jìn)口藥物和3款國(guó)產(chǎn)藥物。其中，輝瑞公司的瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）價(jià)格在1890元/盒；默沙東莫諾拉韋膠囊（利卓瑞/LAGEVRIO）價(jià)格在1500元/盒；一瓶35片（1mg規(guī)格）的阿茲夫定片醫(yī)保支付價(jià)格從4月起將從270元/瓶降至175元/瓶。

新民晚報(bào)（記者 郜陽(yáng)），綜合澎湃新聞

編輯：李爭(zhēng)